先日改訂されたGOLDのグレードDにおけるLABA/LAMAへのICSの追加について考えてみたく、ガイドラインの引用文献より文献を検索しました。でも、あまりいいのがなかったです。。。
文献155
Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial.
(COPD治療におけるチオトロピウムとプラセボ、サルメテロール、フルチカゾン/サルメテロールの併用)
Ann Intern Med. 2007 Apr 17;146(8):545-55. Epub 2007 Feb 19.
PMID:17310045
P：中等度から重度のCOPD患者(GOLDのグレード分類の記載はなし)
E：チオトロピウム(TIO)+サルメテロール(SAL)またはフルチカゾン(HUL)/SAL
C：TIO+プラセボ
O：全身性ステロイドや抗菌薬による治療を必要としたCOPDの増悪を経験した患者の割合
デザイン：無作為化二重盲検プラセボ比較試験、ITT解析
2次アウトカム
・1年1患者あたりの増悪回数の平均
・医療従事者の緊急訪問や救急受診につながる増悪総数
・COPDによる入院数
・全ての原因における入院総数
・生活に関連したQOLの変化(SGRQスコア)
・呼吸困難の変化(呼吸困難指数(Transitional Dyspnea Index)を使用)
・肺機能の変化(FV1)
脱落率：合計39%( TIO+プラセボ群：47.4%、TIO+SAL群：43.2%、TIO+SAL/HUL群：25.5%)
結果
1次アウトカム(全身性ステロイドや抗菌薬による治療を必要としたCOPDの増悪を経験した患者の割合)
・TIO+プラセボ群：62.8%、TIO+SAL群：64.8%(相対差-2.0%、95% CI(-12.8)-8.8%)、TIO+FLU/SAL群：60.0%(相対差2.8 %、95%CI(-8.2)-13.8%)
・(感度分析②) TIO+プラセボ群：71.8%、TIO+SAL群：70.3%(相対差1.5%、95% CI(-8.7)-11.7%)、TIO+FLU/SAL群：64.1%(相対差7.6 %、95%CI(-2.9)-18.1%)
2次アウトカム
・初回の増悪までの平均日数：TIO+プラセボ群 130日、TIO+SAL群128日、TIO+FLU/SAL群 217日,RR 0.80 (95%CI：0.60-1.08)
・1年1患者あたりの増悪回数の平均：vs TIO+SAL群 RR 1.09 (95%CI：0.84-1.40)、vs TIO+FLU/SAL群RR 0.85 (95%CI：0.65-1.11)
・医療従事者の緊急訪問や救急受診につながる増悪総数：vs TIO+SAL群 RR 1.06 (95%CI：0.87-1.30)、vs TIO+FLU/SAL群RR 0.81 (95%CI：0.65-1.01)
・COPDによる入院数：vs TIO+SAL群 RR 0.83 (95%CI：0.54-1.27)、vs TIO+FLU/SAL群RR 0.53 (95%CI：0.33-0.88)
・全ての原因による入院総数：vs TIO+SAL群 RR 0.83 (95%CI：0.57-1.21)、vs TIO+FLU/SAL群RR 0.67 (95%CI：0.45-0.99)
・生活に関連したQOLの変化(SGRQスコア)：TIO+プラセボ群 -4.5Pt、TIO+SAL群-6.3Pt(P=0.02)、TIO+FLU/SAL群MD -8.6Pt(P=0.01)
・呼吸困難の変化(呼吸困難指数(Transitional Dyspnea Index)を使用)：TIO+プラセボ群 1.78(SD 4.08)、TIO+SAL群 1.40(SD3.96、P=0.35)、TIO+FLU/SAL群 1.84(SD3.86、P=0.38)
・肺機能の変化(気管支拡張薬投与前のFV1)：TIO+プラセボ群 0.027L、TIO+FLU/SAL群 0.086L(P=0.049) ※vs TIO+SAL群は記載なし
結果
TIO+SAL群vs TIO+FLU/SAL群の結果を知りたかったのですが、直接のその比較については検討されておりませんでした。ただ、TIO+プラセボ群vs TIO+SAL群で有意差がなく、vs TIO+FLU/SAL群で有意差のあったものがあったので、それなりに効果はあるのかなと推測します。TIO+プラセボ群vs TIO+SAL群で差が出るべきとも考えますが。ただ、脱落が多いのがこの文献の大きな問題点ですね。
初回増悪までの日数はTIO+プラセボ群vs TIO+FLU/SAL群で有意差こそありませんでしたが、128日→217日へと大幅に増加しており、それなりに有効なのではと感じます。Figを見る限り、TIO+FLU/SAL群は試験の後半にかけて増悪例が増えたようです。
次もトリプルセラピーですが、トリプルセラピーからICSを休薬したらどうなるのかという文献を。
文献147
Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD.
(ICS休薬とCOPDの増悪)
N Engl J Med. 2014 Oct 2;371(14):1285-94.
PMID:25196117
P：COPD増悪の既往のある患者2,485人(GOLDのグレードC：61.2%、グレードD：38.1%、その他：0.7%)
E：チオトロピウム(18μgを1日1回)，サルメテロー ル(50μgを1日2回)(12週かけてフルチカゾンを離脱)
C：チオトロピウム(18μgを1日1回)，サルメテロー ル(50μgを1日2回)，吸入ステロイドであるフルチカゾ ン(500μgを1日2回)
O：中等度または重度のCOPDの初回増悪までの期間
デザイン：ランダム化二重盲検並行群間比較試験、mITT解析
1次アウトカム：Oに記載
2次アウトカム：肺機能検査所見、健康状態、呼吸困難
脱落率：18.4%(E群：18.6%、C群：18.3%)
結果
1次アウトカム(中等度または重度のCOPDの初回増悪までの期間)
・ハザード比(HR)1.06(95%CI：0.94-1.19)
2次アウトカム
・肺機能検査所見(トラフFEV1)：18週 C群との差 -38mL(P＜0.001)、52週 C群との差-43mL(P=0.001)
・健康状態(SGRQスコアのベースラインとの差)：27週 E群：0.55P t、C群：-0.42Pt(P=0.08)、52週 E群：1.15Pt、C群：-0.07Pt(P=0.047)
・呼吸困難：18週 E群：-0.001Pt、C群：-0.030Pt(P=0.36)、52週 E群：0.035Pt、C群：-0.028Pt(P=0.06)
・有害事象関連
総死亡：E群 3.2%、C群 2.7%
入院：E群 21.8%、C群 22.0%
肺炎：E群 5.5%、C群 5.8%
感想
肺機能検査所見のみ差があったが、増悪までの期間や有害事象に差は見られず。必ずしもICSが必要ではないことを示しているとは思いますし、今回は差がありませんでしたが、ICSがあることで有害事象の可能性も出てきますので、それも考慮しないといけないと思います。ただ、肺機能検査所見が悪くなっているので、そのあたりの経過観察は必要なのではないかと思います。
あと注意しないといけないのは喘息との合併例(いわゆるACOS)かと思います。この判断は薬剤師には難しいので、ステロイド中止の提案はなかなかの難関のように思います。
トリプルセラピーについては更なる研究が必要だと思いますし、今後進んでいくのではないかと思います。
